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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

郑州：绿色建筑高质量发展的新实践******

　　作者：张学民

　　空中花园，屋顶绿化，墙面植被，管道直饮水入户，夏天小区自动控温会人工降雨，融雪系统会自动融雪小区路面，立体生态建筑，低碳节能材料......

　　这是位于郑州市高新区国资平台公司开发的一个片区项目。

　　这样的绿色建筑以往经常会出现在各种网络视频中，它是很多人梦寐以求的居住环境，如今这种充满高科技且宜居环保美丽的绿色建筑在郑州逐渐变为现实，以一种全新生态居住方式，开启了河南垂直立体空中庭院时代，为居住产品带来开创性的革新。

　　截至目前，郑州市绿色建筑面积已达12038.67万平方米，获得绿色建筑评价标识项目共206个，建筑面积2937.66万平方米，占全省绿建标识面积的近一半，市政府共发放绿建标识项目奖补资金3600多万元。

　　近几年来，郑州市绿色建筑的推广工作取得了突出的成绩，这充分得益于市委、市政府的高度重视和强力推进。

　　党的十八大将生态文明建设纳入中国特色社会主义事业“五位一体”总体布局，美丽中国成为执政新理念。此后，绿色经济被屡屡提及。

　　郑州市委、市政府认识到，建筑业作为最关乎国计民生的领域之一，在生态中国建设中承担着重大的历史使命，大力发展绿色建筑、建设优美人居环境，全面提升人民群众的获得感及幸福感，是建设领域统筹兼顾“生态文明”思想的最佳路径，具有重大而长远的战略意义。

　　思路明确，思想统一。郑州市十年来牢牢抓住绿色建筑这个牛鼻子，在房地产市场做出了高质量发展的新探索。

立体生态创新建筑城市立面效果图

　　一、加快制定绿色建筑政策，加强指导，不断完善。

　　为落实国家和省绿色建筑政策，郑州市2014年就出台了《郑州市人民政府办公厅关于执行绿色建筑标准的通知》，要求当年12月起，全市范围内单体建筑面积超过2万平方米的大型公共建筑、新立项政府投资的公益性建筑、保障性住房应按绿色建筑标准进行规划、设计、建设和运营管理。其中政府投资的公益性建筑必须达到二星级及以上标准，并对获得二星级、三星级运行标识的绿色建筑进行奖补，在全省地级市中第一个对大型公建等建筑提出绿色建筑要求。2017年郑州市政府又印发了文件，强调了“全面执行”绿色建筑标准。制定、细化了奖补政策，并要求从当年12月起，市城市规划区范围内新建民用建筑（个人自建房除外）全面执行绿色建筑标准，此项工作开展在全国城市中处于前列。为了更加有效地推进绿色建筑高质量发展，贯彻绿色发展理念，规范绿色建筑活动，改善人居环境，促进建筑产业转型升级，提高城乡生态宜居水平，2020年郑州市又印发了《绿色建筑创建行动实施方案》。特别是在2022年6月，郑州市政府在《关于促进房地产业良性循环和健康发展的通知》中特别强调：要提高商品房的品质，落实《河南省绿色建筑条例》，严格高容积率、低绿地率项目审批程序，对低容积率、高绿地率、环保节能和立体生态建筑予以政策支持，对销售限价给予一定比例的上浮，逐步增加高品质住宅供应量，并提高了对绿色建筑的奖励标准，单个项目最高奖达到300万元。一系列政策措施的出台，有力的保证了绿色建筑的健康快速发展。

　　二、对绿色建筑工作闭合管理，狠抓制度落实，强化监督力度。

　　郑州市政府职能部门强化对绿建工作实行闭合管理，将绿色建筑监管贯穿于工程建设全过程，突出绿色建筑审批环节、建设环节、施工环节和验收环节。通过严把方案阶段和施工图阶段设计审查关，从而达到绿色建筑设计过程控制目的。他们还抓好对建设项目全过程的监管，严把施工过程关，做到绿色建筑专项检查常态化。对没有进行绿色建筑专项验收的工程，建设单位不得组织竣工验收，建设行政管理部门不得进行竣工验收备案。对不按照绿色建筑或建筑节能规定进行设计、施工的项目, 不得参与建设科技进步 (绿色建筑创新)奖、市新技术示范工程奖、市绿色示范工程奖、市优质结构 (结构商鼎杯)工程及 “商鼎杯”等各类优质工程奖项的评选。

　　在绿色建筑标识评价工作中，严格落实国家、省相关法规制度，严密组织标识评价，规范评价程序，保证绿建标识评价全过程的公平、公正、公开。建立绿建评价标识项目管理台账，强化对绿色建筑评价标识管理，以及标识项目实施情况的事中事后监管，确保整个过程的制度化、科学化、规范化。

　　三、大力推进绿色科研项目研发，切实做好技术保障。

　　依托城市建设科技发展基金平台，郑州市城乡建设局每年会从公开征集到的城建科研项目中评选一批有科研价值的项目进行立项，并发放奖励资金，其中有不少绿色建筑、建筑节能、装配式建筑、超低能耗等方面的科研项目。通过对立项的城建科研项目调研与反馈来看，大量科技成果在已实施的工程项目中取得丰厚的直接经济效益和生态效益，有力推动了郑州市绿色建筑的发展，为加快郑州国家中心城市建设做出了应有的贡献。

立体生态创新建筑庭院房效果图

　　四、多措并举，加大宣传绿色建筑理念，加快绿色知识培训。

　　郑州市每年都会利用节能宣传月、低碳日等活动，通过悬挂标语、发放宣传资料、有奖问答等方式，走进社区、广场、工地、学校等场所，对绿色建筑相关内容和知识进行宣传普及，提高民众对绿色建筑的认知度和接受度，让绿色建筑的观念深入人心，树立起节约节能、绿色生活与低碳环保的生活理念。郑州市目前已经投入使用的奥林匹克体育中心、金茂府、五方科技馆、海马商务中心等绿色建筑，从运营效果上向公众展示了绿色建筑的魅力，起到了很好的宣传效果。

　　同时他们制定绿色建筑培训计划,对全市规划、设计、审查机构、施工、监理、质监、物业以及绿色建筑咨询等单位人员进行专题培训,将绿色建筑知识作为相关专业技术人员继续教育的重要内容,提供绿色建筑全过程咨询服务，培育一批高素质的绿色建筑技术和管理人才。

　　五、大力加强绿色建材技术产品推广。

　　郑州市积极推广绿色建材，制定支持绿色建材企业和采用绿色建材项目的政策措施，建立绿色建材采信数据库，支持星级绿色建筑、政府投资性项目、重点工程和装配式建筑等优先采用绿色建材产品。

　　推动建筑节能与保温结构一体化技术体系和材料规模发展,建筑施工应当使用预拌砂浆、高性能混凝土、高强度建筑结构钢材,推广应用满足节能需要的新型墙体材料、节能标识门窗等,鼓励优先使用获得评价标识的绿色建材。积极推进绿色施工。加大文明施工监管力度,严查各类违法违规行为,以绿色施工带动文明施工,培育能起到引领作用的示范工地,特别是申报二星级 (含二星级)以上绿色建筑的项目, 以点带面,推动绿色建筑发展。推动可再生能源应用。推动太阳能建筑光热一体化、地热能等可再生能源建筑规模化应用，采用可持续的节能环保新能源，引导居住建筑公共服务设施配置。

立体生态创新建筑庭院实景图

　　10年来，郑州市绿色建筑的发展，成绩斐然，助力了建筑业碳达峰和碳中和，为国家中心城市建设做出了大的贡献。市政府的重视程度及推行力度是极大的，因为立体生态创新建筑确实是未来建筑业发展的方向，房地产行业结合未来立体生态创新建筑，进行住宅产品的革新，不仅是方向，更是当前市场环境下的必然之选。当然郑州市的绿色建设还存在着绿色建筑理念还未完全深入人心、绿色建筑品质需要进一步提升等方面不足，这些需要在未来的发展中进一步优化改进。（作者系郑州高新建设集团有限公司副总经理）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）